間充質(zhì)干細胞（MSCs）是一種來自于中胚層的多能干細胞，具有高度的自我更 新及多向分化潛能，并在適宜的條件下具有誘導(dǎo)分化為肌細胞、軟骨細胞、成骨細胞、成脂細胞 等多種細胞的能力。

MSCs 不僅具有多向分化潛能，而且還具有免疫調(diào)節(jié)功能，可抑制多種免 疫細胞的性能，調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答。

近年來，研究發(fā)現(xiàn)，來源于 MSCs 的外泌體（MSCs-Exo）具有與 MSCs 相似的組織損傷修復(fù)和再生功能。外泌體（exosome）是多種細胞分泌的膜外小囊泡，直 徑 30 ~ 200 nm，可以轉(zhuǎn)運核酸、脂質(zhì)和蛋白質(zhì)，參與細胞間的信息交流。

與 MSCs 相比，外泌體 用于臨床疾病的治療更加穩(wěn)定，體內(nèi)同種異體給藥后免疫排斥反應(yīng)的可能性較低，并可為各種 疾病提供替代療法。MSCs-Exo 逐漸成為新的研究熱點。

間充質(zhì)干細胞外泌體的臨床應(yīng)用系列：

MSCs-Exo系列一 | 間充質(zhì)干細胞外泌體在免疫調(diào)節(jié)中的作用

MSCs-Exo系列二 | 間充質(zhì)干細胞外泌體在傷口愈合和皮膚再生中的應(yīng)用

MSCs-Exo系列三 | 間充質(zhì)干細胞外泌體在神經(jīng)損傷中的應(yīng)用

MSCs-Exo系列四 | 間充質(zhì)干細胞外泌體在肝損傷中的應(yīng)用

MSCs-Exo系列五 | 間充質(zhì)干細胞外泌體在腎損傷中的應(yīng)用

MSCs-Exo系列六 | 間充質(zhì)干細胞外泌體在腦卒中治療中的應(yīng)用

MSCs-Exo系列七 | 間充質(zhì)干細胞外泌體在糖尿病治療中的應(yīng)用

本期：MSCs-Exo系列二｜間充質(zhì)干細胞外泌體在傷口愈合和皮膚再生中的應(yīng)用

1.外泌體促進細胞自我修復(fù)和組織再生

遵義醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院燒傷整形科和意大利維羅納大學(xué)醫(yī)學(xué)院的研究團隊在科技期刊 Burns Trauma. 上發(fā)表題為Corrigendum to: 'Mesenchymal stromal cells-exosomes: a promising cell-free therapeutic tool for wound healing and cutaneous regeneration'（間充質(zhì)干細胞-外泌體：傷口愈合和皮膚再生的有前途的無細胞治療工具）的研究報告

該報告指出，間充質(zhì)干細胞（MSCs）參與皮膚傷口愈合的整個過程，而外泌體是MSCs釋放的關(guān)鍵因子之一，具有MSCs相似的功能，可以調(diào)節(jié)受體細胞的活性，促進細胞自我修復(fù)和組織再生，加速損傷部位的傷口修復(fù)。

2.外泌體發(fā)揮抗炎作用

研究表明，MSCs-Exo 可以促進受體巨噬細胞向抗炎 M2 型轉(zhuǎn)變，此外，還能調(diào)節(jié) B 淋巴細胞的活化、分化和增殖，并能抑制T淋巴細胞的增殖。

MSCs-Exo 還可將活化的T淋巴細胞轉(zhuǎn)化為調(diào)節(jié)性T細胞，從而發(fā)揮免疫促進作用。

細胞外囊泡的抗炎作用完全由CD147所介導(dǎo)

德國馬克斯-普朗克研究所的科研團隊在科技期刊 J Med Chem.上發(fā)表的Anti-inflammatory effects of extracellular cyclosporins are exclusively mediated by CD147的研究指出，細胞外囊泡的抗炎作用完全由CD147所介導(dǎo)。

該研究指出，白細胞販運和招募是宿主免疫監(jiān)視和炎癥性疾病中的一個關(guān)鍵過程。

細胞外嗜環(huán)蛋白（eCyps）已被確定為一類新的趨化介質(zhì)。

使用一種結(jié)構(gòu)簡化的細胞可滲透的eCyp抑制劑，分析了eCyp/CD147相互作用對炎癥期間白細胞招募的影響。

這種化合物在體外高度有效地抑制白細胞向CypA遷移，以及在實驗誘導(dǎo)的腹膜炎和遲發(fā)性超敏反應(yīng)的小鼠模型的炎癥期間招募白細胞。

通過使用CD147-/-小鼠和可滲透的eCyp抑制劑，研究人員能夠證明eCyps在炎癥中的作用完全由與CD147的相互作用介導(dǎo)。

研究結(jié)果表明，阻斷eCyps可能是一個有效的治療目標(biāo)，以減少與白細胞招募有關(guān)的炎癥性疾病。

抑制受刺激T細胞的炎癥反應(yīng)

西班牙巴塞羅那再生醫(yī)學(xué)中心的科研團隊2017年在學(xué)術(shù)期刊 Theranostics上發(fā)表了標(biāo)題為Nanosized UCMSC-derived extracellular vesicles but not conditioned medium exclusively inhibit the inflammatory response of stimulated T cells: implications for nanomedicine（納米化UCMSC衍生的細胞外囊泡而不是條件培養(yǎng)基能完全抑制受刺激T細胞的炎癥反應(yīng)：對納米醫(yī)學(xué)的影響）的研究報告。

該報告指出，不良的免疫反應(yīng)極大地阻礙了異體器官移植和細胞治療后的效果，也導(dǎo)致了炎癥性疾病和自身免疫。

臍帶間充質(zhì)干細胞(UCMSCs)具有強大的再生和免疫調(diào)節(jié)潛力，它們分泌的細胞外囊泡(EVs)被認為是一種有希望的天然納米粒子來源，以提高器官移植的效果和控制炎癥性疾病。

研究證實細胞外囊泡（EVs）是MSC旁分泌免疫抑制功能的一個積極組成部分，并肯定了其在納米醫(yī)學(xué)中的治療潛力。

此外，研究結(jié)果強調(diào)，要達到免疫抑制的效果，必須對間充質(zhì)干細胞衍生的EVs進行良好的純化和制備。

3.外泌體修復(fù)視網(wǎng)膜損傷，抑制炎癥反應(yīng)

研究發(fā)現(xiàn)，在許多疾病模型中，MSCs- Exo 可以促進抗炎細胞因子的上調(diào)（如：IL-10），而據(jù)報道，IL-10 在調(diào)節(jié)皮膚傷口炎癥和瘢痕形成中起著至關(guān)重要的作用。

天津醫(yī)科大學(xué)眼科醫(yī)院和美國肯塔基大學(xué)路易斯維爾分校肯塔基獅子眼科中心的科研團隊在Sci Rep.上發(fā)表了題為Exosomes derived from MSCs ameliorate retinal laser injury partially by inhibition of MCP-1（來自間充質(zhì)干細胞的外泌體通過抑制MCP-1改善視網(wǎng)膜激光損傷）的研究報告。

該報告指出，盡管積累的證據(jù)支持間充質(zhì)干細胞（MSCs）以旁分泌的方式行事，但其機制仍未被完全理解。

最近，間充質(zhì)干細胞的外泌體（MSC-Exos），一種從間充質(zhì)干細胞釋放的微囊，被認為可以攜帶功能蛋白和RNA到受體細胞并發(fā)揮治療作用。

在該研究中，研究人員通過玻璃體注射來自小鼠脂肪組織或人類臍帶的間充質(zhì)干細胞及其外泌體，觀察和比較它們在激光誘導(dǎo)的視網(wǎng)膜損傷小鼠模型中的功能。

圖. 不同時間點的H&E染色圖像的代表例子。PBS（A1）、maMSC-Exo（B1）或maMSC（C1）治療組傷后一天。PBS（A2）、maMSC-Exo（B2）或maMSC（C2）治療組受傷后三天。PBS（A3）、maMSC-Exo（B3）或maMSC（C3）治療組受傷后七天。PBS（A4）、maMSC-Exo（B4）或maMSC（C4）治療組傷后14天。比例尺=50μm。

研究發(fā)現(xiàn)，間充質(zhì)干細胞及其外泌體都能減少損傷，抑制細胞凋亡，并抑制炎癥反應(yīng)，在體內(nèi)獲得更好的視覺功能，程度幾乎相同。注射MSC-Exos后發(fā)現(xiàn)視網(wǎng)膜中的單核細胞趨化蛋白（MCP）-1明顯下調(diào)。

在體外，MSC-Exos也下調(diào)了熱損傷后主要培養(yǎng)的視網(wǎng)膜細胞中的MCP-1 mRNA表達。

進一步證明，玻璃體內(nèi)注射MCP-1中和抗體能促進視網(wǎng)膜激光損傷的恢復(fù)，而當(dāng)MSC-Exos和MCP-1同時給藥時，外泌體的治療效果被取消。

總之，這些結(jié)果表明，MSC-Exos部分通過下調(diào)MCP-1來改善激光引起的視網(wǎng)膜損傷。

4.外泌體通過皮膚細胞的遷移和增殖來加速傷口愈合

德國科學(xué)家在Biochemical and Biophysical Research Communications上發(fā)表了題為Human fibrocyte-derived exosomes accelerate wound healing in genetically diabetic mice（人類纖維細胞衍生的外泌體加速了遺傳性糖尿病小鼠的傷口愈合）的研究報告。

該研究發(fā)現(xiàn) MSCs-Exo 可通過誘導(dǎo)糖尿病大鼠模型中皮膚細胞的遷移和增殖來加速傷口愈合。

該研究指出，糖尿病潰瘍在全世界范圍內(nèi)代表著巨大的社會和醫(yī)療負擔(dān)，對目前的治療策略幾乎沒有反應(yīng)。

研究結(jié)果表明，外泌體表現(xiàn)出體外促血管生成的特性，激活了糖尿病皮膚成纖維細胞，誘導(dǎo)了糖尿病角質(zhì)細胞的遷移和增殖，并在體內(nèi)加速了糖尿病小鼠的傷口閉合。

外泌體貨物的重要成分是熱休克蛋白-90α，總的和激活的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)器和轉(zhuǎn)錄激活器3，促血管生成（miR-126、miR-130a、miR-132）和抗炎（miR124a、miR-125b）微RNA，以及調(diào)節(jié)膠原蛋白沉積的微RNA（miR-21）。

這項概念驗證研究證明了使用纖維細胞衍生的外泌體治療糖尿病潰瘍的可行性。

總之，各種研究表明，MSCs-Exo 還可通過特定的miRNAs發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用，研究發(fā)現(xiàn)攜帶 miRNA-181c的臍帶 MSCs- Exo通過下調(diào)Toll樣受體 4 （TLR4）信號通路，減輕燒傷引起的強烈炎癥反應(yīng)。

綜上研究表明，MSCs-Exo 在傷口愈合的整個階 段發(fā)揮了重要的調(diào)節(jié)作用。基于此機制 MSCs-Exo 將有望用于臨床免疫系統(tǒng)類疾病的治療。

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